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论文技巧大全-新型口服抗凝剂利伐沙班在高出血风险(HAS-BLED≥3

2021-07-07 12:25:51

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  通过比较使用利伐沙班和华法林在治疗高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)非瓣膜性房颤患者的有效性和安全性,证实以利伐沙班为代表的新型口服抗凝剂在治疗高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)的非瓣膜性房颤患者时,与传统华法林相比,出血事件发生率更低,更有效安全,为我国高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)的非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗提供更多依据。

  方法选择我院2016年~2019年的高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)的非瓣膜性房颤住院患者,随机将他们分为利伐沙班抗凝组(15mg qd)(根据2013年的利伐沙班临床应用中国专家建议:对于HAS-BLED评分≥3的患者,建议剂量为15mg,1次/d)、低强度华法林抗凝组(PT-INR1.6~2.0)和标准强度华法林(PT-INR2.0~3.0)抗凝组,以标准华法林抗凝组为对照组,随访并观察12个月,记录随访期间患者的血栓栓塞事件(体循环:TIA、卒中、外周动脉和肺循环)及严重出血事件(颅内出血、消化道出血),并进行分析。

  结果在高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)的非瓣膜性房颤患者中,使用利伐沙班组与标准强度华法林组相比,其栓塞事件发生率2.238%与标准强度华法林抗凝组的2.123%差异不大,P>0.05,无统计学差异,但其出血事件发生率1.492%小于标准强度的华法林抗凝组6.382%,p<0.05,有统计学意义。

  1.1课题来源、研究的目的和意义

  目前国内外房颤治疗指南均提示CHADS2评分≥2分的患者首选抗凝治疗。60余年以来,华法林一直作为传统的维生素K依赖的抗凝剂,广泛应用于临床,且需定期检测凝血功能,控制PT-INR在2.0~3.0之间[佚名.心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J].浙江医学,2012(23).]。当PT-INR≥3时,发生出血性事件的概率为44%[Oake N,Ferqusson DA,Forster A,et al Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation:a meta-analysis[J].CMAJ,2007,176(11):1589-1594.DOI:10.1503/cmaj.061523.],对于HAS-BLED≥3分的高出血风险患者,部分学者认为可使华法林控制强度降低在1.6~2.0之间以减少出血风险。但近年来,随着新型口服抗凝剂利伐沙班、达比加群等的面世,2018年欧洲心律协会年会及2019年美国房颤治疗指南均提出房颤患者首选新型口服抗凝剂治疗,代替了华法林的统治地位。新型口服抗凝剂并无检测手段,对于HAS-BLED评分高低不同的患者治疗剂量并无明确推荐意见。故本研究旨在,探讨在高出血风险的房颤患者中,使用新型口服抗凝剂与传统的华法林相比,其有效性及安全性的优势。

  1.2国内外研究概况

  1.2.1国外研究概况

  欧洲心律协会(EHRA)2018年会上,EHRA公布了最新版非维生素K拮抗剂(即新型口服抗凝药,NOAC)用于房颤患者的实用指导,并同步发表在《欧洲心脏杂志》(EHJ)。新指导文件推荐,房颤患者预防卒中首选NOAC,而不是维生素K拮抗剂(VKA)。且有研究提示NOAC联合抗血小板药物治疗的出血风险似乎低于VKA+抗血小板药物[Jan Steffel,Peter Verhamme,Tatjana S.Potpara,et al.The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.European Heart Journal(2018)00,1-64]。2019年1月28日,基于新临床证据的发布,AHA/ACC/HRS对2014年发布的房颤管理指南进行了重点更新。更新指南增加了新的批准的Xa因子抑制剂依多沙班(edoxaban),与直接凝血酶抑制剂达比加群,Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班统称为非维生素K口服抗凝药NOAC。提出除了中度至重度二尖瓣狭窄或植入心脏机械瓣的患者,相比于华法林,本版新指南更推荐新NOAC(I,A)。NOAC房颤试验表明预防卒中或血栓栓塞NOAC是非劣效或优于华法林,NOAC与华法林相比可减少颅内出血[Craig T.January,L.Samuel Wann,Hugh Calkins,et al.2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society.Circulation.Originally published 28 Jan 2019.]。

  2019年版的美国房颤治疗指南,提出治疗房颤首选新型口服抗凝剂,而不是传统的以华法林为代表的传统维生素K拮抗剂。

  日本Yamaguchi等学者曾研究发现,在115例年龄(66.7±6.5)岁既往有心源性栓塞或短暂性脑缺血发作病史的非瓣膜性房颤患者中,低强度抗凝组(PT-INR在1.5~2.1)严重出血并发症较传统抗凝组(PT-INR在2.2~3.5)显著减少,而脑卒中发生率的差异无统计学意义[Yamaguchi T.Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation:a multicenter,prospective,randomized trial[J].Stroke,2000,31(4):817-821.DOI:10.116/01.STR.31.4.817.]。Eitaro等通过对临床病例研究也得出了相同的结论,即在老年患者中低抗凝强度血栓栓塞和出血风险相对较低[Kodani E,Atarashi H,Inoue H,et al Use of warfarin in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation subanalysis of the J-RHYTHM registry[J].Cic J,2015,79(11):2345-2352.DOI:10.1253/circj.CJ-15-0621.]。因此日本房颤指南中推荐>70岁老年非瓣膜性房颤患者的INR强度可为1.6~2.6[JCS Joint Working Group.Guidelines for pharmacotherapy of atrial fibrillation(JCS 2008):digest version[J].Cire J,2010,74(11):2479-2500.DOI:10.1253/circj.cj-88-0001.]。

  韩国一项对1014例非瓣膜性房颤患者进行的观察结果也显示,PT-INR范围在1.7~2.2时栓塞率和出血率都最低[Chung JE,Choi YR,Seong JM,et al INR optimization based on stroke risk factors in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Int J Clin Pharm,2015,37(6):1038-1046.DOI:10.1007/s11096-015-0149-5.]。因此,韩国非瓣膜性房颤治疗指南中提到亚洲人群使用华法林抗凝治疗时脑出血或大出血等并发症的发生率大于同等抗凝强度下的非亚裔人群,故对于>70岁的亚洲老年患者来说,推荐PT-INR的最佳范围为1.6~2.6[Jung BC,Kim NH,Nam GB,et al.The Korean Heart Rhythm Society's 2014 statement on antithrombotic therapy for patients with nonvalvular atrial fibrillation:Korean Heart Rhythm Society[J].Korean Circ J,2015,45(1):9-19.DOI:10.4070/kcj.2015.45.1.9.]。

  1.2.2国内研究概况

  《2012年心房颤动抗凝治疗中国专家共识》提出:目前口服抗凝药物主要有:华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。若无禁忌证,所有房颤血栓风险度CHADS 2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险,临床上普遍应用HAS-BLED评分来作为房颤出血评分系统[Pisters R,Lane D A,Nieuwlaat R,et al.A novel user-friendly score(HAS-BLED)to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation:the Euro Heart Survey.[J].Chest,2010,138(5):1093-100.]。评分为0~2分者属于出血低风险患者,评分≥3分时提示患者出血风险增高。但出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高,这些患者接受抗凝治疗净获益可能更大。因此,只要患者具备抗凝治疗适应证(CHADS2评分≥2分)仍应进行抗凝药物治疗[佚名.心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J].浙江医学,2012(23).]。近半年来,华法林广泛应用于临床上房颤患者抗凝治疗,因其价格低廉,一直保持者统治地位,但因为在应用华法林治疗过程中,应定期监测INR,并据此调整华法林剂量,将INR控制在2.0~3.0之间。

  目前我国各大指南也并没有明确统一意见,《房颤:目前的认识和治疗建议——2015》[中华医学会心电生理和起搏分会.房颤:目前的认识和治疗建议(2015)[J].中华心律失常学杂志,2015,19(5):321-384.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2015.05.001.

  Pacing and Electrophysiology of Chinese Medical Association.Current knowledge and management recommendations of atrial fibrillation(2015)[J].Chin J Cardiac Arrhyth,2015,19(5):321-384.DOI:10.3760/Cma.j.issn.1007-6638.2015.05.001.]和《中国房颤患者卒中预防规范》[张澍,杨艳敏,黄从新,等.中国房颤患者卒中预防规范[J].中华心律失常学杂志,2015,19(3):162-173.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2015.03.002.

  Zhang S,Yang YM,Huang CX,et al.Guideline of stroke prevention in Chinese patients witli atrial fil3rillation[J].Chin J Cardiac Arrhyth,2015,19(3):162-173.DOI:10.3760/cma.;j.issn.1007-66382201520320022]均推荐老年患者应与一般成年人采取相同的标准强度华法林抗凝治疗,即INR在2.0~3.0。但我国老年非瓣膜性房颤诊治专家建议(2016)[老年人房颤诊治中国专家建议写作组.老年人非瓣膜性房颤诊治中国专家建议(2016)[J].中华老年医学杂志,2016,35(9):915-928.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2016.09.001.

  Writing Committee for Expert Consensus on the Management of Atrial Fibrillation in Elderly Population.Expert consensus on the management of atrial fibrillation in elderly population(2016)[J].Chin J Geriatr,2016,35(9):915-928.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2016.09.001.]指出,根据老年患者血栓及出血风险特征,建议非高龄老年患者(<75岁)INR值为2.0~3.0,高龄或出血高危患者INR值为1.6~2.5。我国部分学者担心若INR不达到上述范围,可能会因抗凝作用不足而不能有效的预防血栓栓塞事件。

  1.3论文的主要研究内容

  本论文是以作者攻读硕士学位期间承担课题的工作为基础,通过比较使用利伐沙班和华法林在治疗高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)非瓣膜性房颤患者的有效性和安全性,证实以利伐沙班为代表的新型口服抗凝剂在治疗高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)的非瓣膜性房颤患者时,与传统华法林相比,出血事件发生率更低,更有效安全,为我国高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)的非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗提供更多依据。

  第二章材料与方法

  2.1研究资料及仪器设备

  2.1.1研究对象

  选择我院2016年~2019年的HAS-BLED评分≥3分的非瓣膜性房颤患者,随机将他们分为利伐沙班抗凝组(15mg qd)(根据2013年的利伐沙班临床应用中国专家建议:对于HAS-BLED评分≥3的患者,建议剂量为15mg,1次/d)、低强度华法林抗凝组(PT-INR1.6~2.0)和标准强度华法林(PT-INR2.0~3.0)抗凝组,以标准华法林抗凝组为对照组,随访12个月,比较3组患者的血栓栓塞事件发生率(体循环:TIA、卒中、外周动脉和肺循环)及严重出血事件(颅内出血、消化道出血)发生率.

  入组标准:

  ①50~90岁,

  ②CHA2DS2-VASc(房颤血栓危险度评估)评分≥2分,HAS-BLED(口服抗凝药物出血风险评估)评分≥3分,

  ③至少每月监测一次凝血功能PT-INR,TTR达60%以上。

  排除标准:

  ①3月内有出血或外伤患者,

  ②严重肝肾功能不全患者,

  ③合并肿瘤、消化道溃疡、肝硬化、血小板减少患者,

  ④长期酗酒者,

  ⑤长期合用抗血小板聚集药物或非甾体类消炎药物者,

  ⑥HAS-BLED评分≥8分,

  ⑦CHA2DS2-VASc评分≥8分。

  2.1.2主要仪器与试剂

  华法林钠片(【产品名称】通用名称:华法林钠片英文名称:Warfarin Sodium Tablets【批准文号】国药准字H31022123【批准日期】2010-6-9 0:00:00【生产厂家】企业名称:上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂)

  利伐沙班(【商品名】拜瑞妥【通用名】利伐沙班片【汉语拼音】bairuituo【英文名】Xarelto【主要成份】利伐沙班Rivaroxaban【进口药品注册证号】H20100464【生产企业】Bayer Schering Phama AG【国内联系单位】拜耳医药保健有限公司)

  2.2实验流程与方法

  2.2.1获取数据

  在常规治疗的基础上,对照组患者使用华法林钠片口服初始剂量2.5mg/d,3天后复查凝血功能,调整PT-INR在2.0~3.0,出院后每月监测一次PT-INR。低强度华法林抗凝组,控制PT-INR在1.6~2.0之间,利伐沙班组15mg/d(根据2013年的利伐沙班临床应用中国专家建议:对于HAS-BLED评分≥3的患者,建议剂量为15mg,1次/d)[利伐沙班临床应用中国专家组.利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册[J].中华内科杂志,2013,052(010):897-902.]。

  记录入组患者的临床基本信息:年龄、性别、有无存在高血压、糖尿病、血小板减少、心衰等基础疾病,既往有无脑卒中、短暂性脑缺血发作、肿瘤、溃疡、外伤、肺栓塞、心衰、心梗等疾病),并进行CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分。

  除观察华法林组中凝血功能中PT-INR值外,观察随访各实验组中临床事件:(1)栓塞事件(栓塞、出血、肝肾损伤及死亡),其中栓塞包括脑、四肢、心脏、肝脾及肠系膜等部位栓塞,(2)出血事件,包括严重出血:出血性脑卒中、颅外大出血(消化道大出血、大咳血等,1次出血量≥300 ml);一般出血(齿龈渗血、皮肤出血点、瘀斑、结膜出血点、镜下血尿、痰中带血、肉眼血尿、咳血/呕血<300ml、血便/黑粪、阴道出血);以栓塞事件和出血事件评价安全性和有效性。其中每发生一例上述事件,记为1,反之记为0。

  2.2.2统计学处理

  采用SPSS25.0统计学软件处理数据量资料,定量变量首先进行正态性检测,服从正态分布的有均数±标准差表示;定性资料用比值或百分比表示,年龄以均数±标准差(x±s)表示,采用t检验;各组之间采用x2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

  第三章结果

  3.1基本临床资料比较

  本研究最终获得有效病例数328例,其中低强度华法林抗凝组(PT-INR1.6~2.0)100例,男性55例,女性45例,平均年龄73.480±7.268岁,CHA2DS2-VASc评分平均3.490±0.969分,HAS-BLED评分平均3.120±0.327分,标准强度华法林(PT-INR2.0~3.0)抗凝组94例,男性50例,女性44例,平均年龄73.393±5.230岁,CHA2DS2-VASc评分平均3.532±1.267分,HAS-BLED评分平均3.138±0.477分。利伐沙班组134例,男性56岁,女性78例,平均年龄76.462±6.295岁,CHA2DS2-VASc评分平均3.6194±1.200分,HAS-BLED评分平均3.612±1.156分;其各组年龄分布均符合正态分布。

  低强度华法林组

  (n=100)标准强度华法林组

  (n=94)利伐沙班组

  (n=134)

  CHA2DS2-VASc评分

  2 11 23 13

  3 48 27 71

  4 26 23 20

  5 11 16 14

  6 4 2 15

  7 0 3 1

  Mean 3.490±0.969 3.532±1.267 3.612±1.156

  HAS-BLED评分

  3 88 86 122

  4 12 5 11

  5 0 2 1

  6 0 1 0

  7 0 0 0

  Mean 3.120±0.327 3.138±0.477 3.127±0.469

  阵发性房颤3 6 22

  持续性房颤3 7 0

  永久性房颤94 80 112

  射频消融术后0 1 0

  合并基础疾病:

  心功能不全18 18 22

  高血压97 81 132

  糖尿病38 18 49

  先天性心脏病2 2 6

  扩张性心肌病4 2 2

  肥厚性心肌病2 0 4

  既往病史:

  卒中、TIA 61 54 118

  心梗5 0 5

  出血史9 1 5

  吸烟11 22 40

  基础治疗:

  PPI 10 8 11

  其中心功能不全指根据纽约心功能分级3级及3级以上者。

  表3.1.1

  对上述纳入研究组的患者随访12个月后,记录观察时间内的患者栓塞事件及出血事件,得到实验结果,低强度华法林抗凝组(PT-INR1.6~2.0)100例,男性55例,女性45例,发生栓塞事件10例,发生率为10.000%,其中男性3例,女性7例,发生出血事件1例,为男性病例,发生率为1.000%;标准强度华法林(PT-INR2.0~3.0)抗凝组94例,男性50例,女性44例,发生栓塞事件2例,发生率为2.127%,男性1例,女性1例,发生出血事件6例,发生率为6.382%,男性4例,女性2例;利伐沙班组134例,男性56岁,女性78例,发生栓塞事件3例,发生率为2.238%,其中男性1例,女性2例,发生出血事件2例,发生率为1.492%,其中男性1例,女性1例,具体见下表3.1.2。

  各组时间组各栓塞或出血事件发生率:

  分组性别病例数(例)栓塞事件出血事件严重出血(颅内出血、消化道出血等)一般出血(牙龈、鼻腔、口腔出血、粪潜血阳性、痰中带血等)

  低强度华法林组男55 3(3.000%)1(1.000%)1(1.000%)0(0.000%)

  女45 7(7.000%)0(0.000%)0(0.000%)0(0.000%)

  合计100 10(10.000%)1(1.000%)

  标准强度华法林组男50 1(0.000%)4(4.255%)1(1.063%)3(3.191%)

  女44 1(1.063%)2(2.127%)0(0.000%)2(2.127%)

  合计94 2(2.127%)6(6.382%)

  利伐沙班组男56 1(0.746%)1(0.746%)0(0.000%)1(0.746%)

  女78 2(1.492%)1(0.746%)1(0.746%)0(0.000%)

  合计134 3(2.238%)2(1.492%)

  三组栓塞事件x2=9.710 p=0.008 p<0.05,存在统计学差异

  三组出血事件x2=6.591 p=0.037 P<0.05,存在统计学差异

  表3.1.2

  低强度华法林组栓塞事件发生率10.000%>利伐沙班组2.238%>标准强度华法林组2.127%,标准强度华法林组出血事件发生率6.328%>利伐沙班组1.492%>低强度华法林组1.000%,三组实验组患者发生栓塞和出血事件发生率以x2检验得出的p值均小于0.05,存在统计学差异,表明使用不同的抗凝药和不同强度的华法林抗凝治疗高出血风险的非瓣膜性房颤患者,患者发生栓塞或出血的几率不完全相同,本实验结果有统计学意义,但不能表示其中每两组之间实验结果有差别,需分别对三组实验组两两比较。

  3.2各实验组有效性的结果比较,即各组栓塞事件发生率的比较

  以标准强度华法林为对照组,分别与低强度华法林组、利伐沙班组作x2检验,结果如下:

  低强度华法林组和标准强度华法林组发生栓塞事件对比:

  分组病例数发生栓塞事件病例数

  低强度华法林组100 10

  标准强度华法林组94 2

  x2=5.175 p=0.023 p<0.05,存在统计学差异

  表3.2.1

  利伐沙班组和标准强度华法林组发生栓塞事件对比:

  分组病例数发生栓塞事件病例数

  利伐沙班组134 3

  标准强度华法林组94 2

  x2=0.003 p=0.955 p>0.05,不存在统计学差异

  表3.2.2

  根据表3.2.1和3.2.2可得出结论,使用低强度华法林抗凝治疗,患者发生栓塞事件的发生率较标准强度护法林抗凝组高,但使用利伐沙班抗凝与标准强度华法林抗凝治疗相比,患者发生栓塞事件的发生率没有统计学差异。

  3.3各实验组安全性的结果比较,即各组出血事件发生率的比较

  以标准强度华法林为对照组,分别与低强度华法林组、利伐沙班组作x2检验,结果如下:

  低强度华法林组和标准强度华法林组发生出血事件对比:

  分组病例数发生出血事件病例数

  低强度华法林组100 1

  标准强度华法林组94 6

  x2=4.037 p=0.045 p<0.05,存在统计学差异

  表3.3.1

  利伐沙班组和标准强度华法林组发生出血事件对比:

  分组病例数发生出血事件病例数

  利伐沙班组134 2

  标准强度华法林组94 6

  x2=3.903 p=0.048 p<0.05,存在统计学差异

  表3.3.2

  根据表3.3.1和3.3.2可得出结论,使用低强度华法林或者利伐沙班抗凝治疗,患者发生出血事件的发生率均较标准强度护法林抗凝组低。

  3.4考虑到在CHA2DS2-VASc评分中,女性独立占一个风险因素,可知性别在非瓣膜性房颤患者中栓塞事件发生率中有差异,故各实验设计组之间按照同一性别再次比较各组实验中的栓塞事件或出血事件发生率。

  3.4.1各组男性患者发生栓塞及出血事件

  性别分组病例数栓塞事件出血事件

  男低强度华法林组55 3 1

  标准强度华法林组50 1 4

  利伐沙班组56 1 1

  合计161 5 6

  男性患者在三组中发生栓塞事件x2=1.563 p=0.464 p>0.05,不存在统计学差异

  男性患者在三组中发生出血事件x2=3.691 p=0.158 p>0.05,不存在统计学差异

  表3.4.1

  男性患者各组实验组x2检验,p值均大于0.05,统计学上不存在差异,提示有可能在男性高出血风险非瓣膜性房颤患者中,使用不同的抗凝药或不同强度的华法林抗凝治疗,患者发性栓塞事件或出血事件并没有较大差异,但也有可能与本研究样本量小有关,目前尚不能完全定论。

  3.4.2各组女性患者发生栓塞及出血事件

  性别分组病例数栓塞事件出血事件

  女低强度华法林组45 7 0

  标准强度华法林组44 1 2

  利伐沙班组78 2 1

  合计167 10 3

  女性患者在三组中发生栓塞事件x2=10.020 p=0.007 p<0.05,存在统计学差异

  女性患者在三组中发生出血事件x2=2.825 p=0.244 p>0.05,不存在统计学差异

  表3.4.2.1

  已得知女性患者中发生栓塞事件的三组实验组存在差异,提示有统计学意义,再以标准强度华法林为对照组,分别作x2检验,结果如下:

  女性患者低强度华法林组和标准强度华法林组发生栓塞事件对比:

  分组病例数发生栓塞事件病例数

  低强度华法林组45 7

  标准强度华法林组44 1

  x2=4.798 p=0.028 p<0.05,存在统计学差异

  表3.4.2.2

  女性患者利伐沙班组和标准强度华法林组发生栓塞事件对比:

  分组病例数发生栓塞事件病例数

  利伐沙班组78 2

  标准强度华法林组44 1

  x2=0.010 p=0.921 p>0.05,不存在统计学差异

  表3.4.2.3

  根据表3.4.2.2和3.4.2.3可得出结论,在女性高出血风险非瓣膜性房颤患者中,患者发生出血事件的风险没有太大差异,但发生栓塞事件的风险存在区别。低强度华法林组发生栓塞事件率15.556%明显高于标准强度华法林组2.273%,但利伐沙班和标准强度华法林组并无明显统计学差异。

  第四章讨论

  4.1房颤的流行病学史

  心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一。根据ATRIA研究提示,2000年美国有230万例房颤患者,预计到2050年将达560万例[Feinberg WM,Blackshear JL,Laupacis A,etc.Prevalence,age distribution,and gender of patients with atrial fibrillation.Analysis and implications.1995,5(5).],2060年欧洲55岁以上的房颤患者数量将达到1790万[Kim JH,Kim GS,Kim EJ,etc.Factors affecting medication adherence and anticoagulation control in Korean patients taking warfarin.2011,6(5);]。2004年我国流行病学调查发现:我国自然人群中30~85岁人群中房颤总患病率为0.77%,标准化后的患病率为0.61%,男性患病率约为0.9%,女性为0.7%,其中非瓣膜病房颤(根据2019年美国最新房颤指南,其定义为在无中度至重度二尖瓣狭窄或机械性心脏瓣膜情况下发生的房颤,如二尖瓣反流、三尖瓣反流,主动脉瓣狭窄或反流等[姚焰,胡志成.2019AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南更新解读[J].中国心血管病研究,2019(4).])的比例为65.2%[Bahri,Oarda,Roca,etc.Underuse of Oral Anticoagulation for Individuals with Atrial Fibrillation in a Nursing Home Setting in France:Comparisions of Resident Characteristics and Rhysician Attitude2015,1(1).]。我国房颤患者人数众多,但患者的抗凝状况并不乐观,既往研究显示我国抗凝率仅为2%左右。北京协和医院王佳丽2016年的非瓣膜性房颤患者抗凝质量研究中指出,华法林组随访期间仅有66.3%患者坚持服用华法林,其中坚持1年者占81.3%,三年占67.0%,患者平均TTR(time in therapeutic range)为55.5±19.3%(0%~99.0%)[王佳丽.非瓣膜病房颤患者抗凝质量研究[D].2016.]。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因,而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中,缺血性卒中的每年发生率(约5%)是非房颤患者的2~7倍[佚名.心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J].浙江医学,2012(23).]。预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。越来越多的研究证实,对于发生卒中风险增高的患者,合理应用抗凝药物有助于显著降低缺血性卒中的发生率。

  4.2房颤的抗凝指南

  《2012年心房颤动抗凝治疗中国专家共识》提出:目前口服抗凝药物主要有:华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。若无禁忌证,所有房颤血栓风险度CHADS 2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险,临床上普遍应用HAS-BLED评分来作为房颤出血评分系统[Pisters R,Lane D A,Nieuwlaat R,et al.A novel user-friendly score(HAS-BLED)to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation:the Euro Heart Survey.[J].Chest,2010,138(5):1093-100.]。评分为0~2分者属于出血低风险患者,评分≥3分时提示患者出血风险增高。但出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高,这些患者接受抗凝治疗净获益可能更大。因此,只要患者具备抗凝治疗适应证(CHADS2评分≥2分)仍应进行抗凝药物治疗[佚名.心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J].浙江医学,2012(23).]。《房颤:目前的认识和治疗建议——2015》[中华医学会心电生理和起搏分会.房颤:目前的认识和治疗建议(2015)[J].中华心律失常学杂志,2015,19(5):321-384.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2015.05.001.

  Pacing and Electrophysiology of Chinese Medical Association.Current knowledge and management recommendations of atrial fibrillation(2015)[J].Chin J Cardiac Arrhyth,2015,19(5):321-384.DOI:10.3760/Cma.j.issn.1007-6638.2015.05.001.]和《中国房颤患者卒中预防规范》[张澍,杨艳敏,黄从新,等.中国房颤患者卒中预防规范[J].中华心律失常学杂志,2015,19(3):162-173.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2015.03.002.

  Zhang S,Yang YM,Huang CX,et al.Guideline of stroke prevention in Chinese patients witli atrial fil3rillation[J].Chin J Cardiac Arrhyth,2015,19(3):162-173.DOI:10.3760/cma.;j.issn.1007-66382201520320022]均推荐老年患者应与一般成年人采取相同的标准强度华法林抗凝治疗,即PT-INR在2.0~3.0。这与欧洲及美国房颤指南中均推荐使用华法林治疗的非瓣膜性房颤患者INR目标值2.0~3.0一致,其对有高栓塞、高出血风险的老年患者,控制华法林的标准并没有变化。

  4.3亚洲与欧美的关于华法林的抗凝争议

  亚洲人种和欧美人种存在种族差异,华法林的抗凝强度可能会存在不一致。在遗传因素中,亚洲人群的肝脏维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1基因(VKORCI)即华法林作用的靶基因中的单体型A、单体型B与欧美人群间存在较大差异,亚洲人单体型预测低华法林剂量的频率显著高于欧美人[Rieder MJ,Reiner AP,Gage BF,et al Effect of VKORC1 haplo-types on transcriptonal regulation and warfarin dose[J].N Engl J Med,2005,352(22)L2285-2293.DOI:10.1056/NEJ-Moa044503.]。而且亚洲人群INR范围在1.5~2.0时,显著抑制D-二聚体,而西方国家在2.0~3.0才开始明显抑制[Shen AY,Yao JF,Brar SS,et al,Bacial/ethnic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patents witli atrial filjrilla-tion[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(4):309-315.DOI:10.1016/j.jacc.2007.01.098.]。当INR范围欧美标准2.0~3.0时,亚洲人群颅内出血风险是白种人的4.06倍[Yamaguchi T.Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillaton:a multicenter,prospective,randomized trial[J].Stroke,2000,31(4):817-821.DOI:10.116/01.STR.31.4.817.]。基于此,可以认为亚种人种在使用华法林治疗非瓣膜性房颤抗凝时,抗凝强度可适当降低。但具体亚洲人种需要控制抗凝强度在什么范围,存在争议。

  日本Yamaguchi等学者曾研究发现,在115例年龄(66.7±6.5)岁既往有心源性栓塞或短暂性脑缺血发作病史的非瓣膜性房颤患者中,低强度抗凝组(PT-INR在1.5~2.1)严重出血并发症较传统抗凝组(PT-INR在2.2~3.5)显著减少,而脑卒中发生率的差异无统计学意义[Yamaguchi T.Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation:a multicenter,prospective,randomized trial[J].Stroke,2000,31(4):817-821.DOI:10.116/01.STR.31.4.817.]。Eitaro等通过对临床病例研究也得出了相同的结论,即在老年患者中低抗凝强度血栓栓塞和出血风险相对较低[Kodani E,Atarashi H,Inoue H,et al Use of warfarin in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation subanalysis of the J-RHYTHM registry[J].Cic J,2015,79(11):2345-2352.DOI:10.1253/circj.CJ-15-0621.]。因此日本房颤指南中推荐>70岁老年非瓣膜性房颤患者的INR强度可为1.6~2.6[JCS Joint Working Group.Guidelines for pharmacotherapy of atrial fibrillation(JCS 2008):digest version[J].Cire J,2010,74(11):2479-2500.DOI:10.1253/circj.cj-88-0001.]。

  韩国一项对1014例非瓣膜性房颤患者进行的观察结果也显示,PT-INR范围在1.7~2.2时栓塞率和出血率都最低[Chung JE,Choi YR,Seong JM,et al INR optimization based on stroke risk factors in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Int J Clin Pharm,2015,37(6):1038-1046.DOI:10.1007/s11096-015-0149-5.]。因此,韩国非瓣膜性房颤治疗指南中提到亚洲人群使用华法林抗凝治疗时脑出血或大出血等并发症的发生率大于同等抗凝强度下的非亚裔人群,故对于>70岁的亚洲老年患者来说,推荐PT-INR的最佳范围为1.6~2.6[Jung BC,Kim NH,Nam GB,et al.The Korean Heart Rhythm Society's 2014 statement on antithrombotic therapy for patients with nonvalvular atrial fibrillation:Korean Heart Rhythm Society[J].Korean Circ J,2015,45(1):9-19.DOI:10.4070/kcj.2015.45.1.9.]。

  日韩的房颤抗凝指南对老年患者使用华法林的抗凝强度有所调整,我国老年非瓣膜性房颤诊治专家建议(2016)[老年人房颤诊治中国专家建议写作组.老年人非瓣膜性房颤诊治中国专家建议(2016)[J].中华老年医学杂志,2016,35(9):915-928.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2016.09.001.

  Writing Committee for Expert Consensus on the Management of Atrial Fibrillation in Elderly Population.Expert consensus on the management of atrial fibrillation in elderly population(2016)[J].Chin J Geriatr,2016,35(9):915-928.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2016.09.001.]指出,根据老年患者血栓及出血风险特征,建议非高龄老年患者(<75岁)INR值为2.0~3.0,高龄或出血高危患者INR值为1.6~2.5。部分研究表明,临床上,对于HAS-BLED≥3分的高出血风险患者,为降低出血风险,部分医生会选择控制将此类患者的PT-INR在一个低强度范围,最常见的即1.6~2.0之间[李然,曹雪滨,马永娜,et al.低强度华法林抗凝治疗高出血风险房颤患者的有效性及安全性临床研究[J].中华老年多器官疾病杂志,2014(1):16-19.],但这并未纳入房颤的抗凝治疗指南中,仅为部分临床医生的自行判断;因我国仍有大部分学者担心若INR不达到上述范围,可能会因抗凝作用不足而不能有效的预防血栓栓塞事件。对于高出血风险的非瓣膜性房颤患者,国内尚未有完全同一的标准。

  4.4传统的口服抗凝剂华法林的局限

  以华法林为代表的传统口服抗凝剂,是一种维生素K拮抗剂,主要依靠作用于凝血因子II、VII、IX、X等多靶点,抑制凝血因子的合成。其经肝脏代谢,肾脏排泄,药物半衰期约37小时,由于华法林的药物特性,药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。比如食物中绿色蔬菜如菠菜、青菜等富含维生素K的食物摄人量与吸收也可影响华法林药物的吸收,造成华法林在使用过程中,易发生抗凝强度的变化。一旦在使用过程中出现INR超过上述范围,可明显增加非瓣膜性房颤患者的出血事件,尤其是对于HAS-BLED评分≥3分的患者来说,本身既容易出现栓塞事件,又容易发生出血事件,其使用华法林抗凝的出血风险更高。

  老年患者本身可能合并的其他基础疾病及跌倒等风险均较高,本研究仅记录患者使用质子泵抑制剂的情况。而已有研究证明质子泵抑制剂可预防和治疗消化性溃疡和消化道出血,它是否可影响华法林的药物代谢,及抗凝作用,能否降低因使用华法的消化道出血可能存在争议。

  瑞典学者Li等已证实,质子泵抑制剂在体内主要经过CYP2C19代谢,部分经CYP3A4代谢(雷贝拉唑除外),对CYP2C19的抑制程度依次为兰索拉唑>奥美拉唑>艾索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑[Li XQ,Andersson TB,AhlstrSm M,et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole,esomeprazole,lansoprazole,panto-prazole,and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J].Drug Metab Dispos,2004,32(8):821-7.]。而华法林是等量消旋异构体S和R的混合物,分别被CYP2C9和细胞色素P450酶CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4代谢[Zhong SL,Yu XY,Liu Y,et al.Integrating interacting drugs and genetic variations to improve the predictability of warfarin maintenance dose in Chinese patients[J].Pharmacogenet Genomics,2012,22(3):176-82.]。两者在使用时,可能会竞争CYP2C19的同一结合位点,造成R-华法林的代谢和清除延长,造成PT-INR的升高,抗凝活性增强,出血风险增大。也有研究认为,质子泵抑制剂仅与抗凝作用较弱的R-华法林发生相互作用,所以并不影响抗凝效果较强的S-华法林的代谢,所以并不增强华法林的抗凝作用[Zhou Q,Chan E.Effect of omeprazole on the antico-agulant activity and the pharmacokinetics of warfarin enantiomers in rats[J].Eur J Pharm Sci,2003,20(4-5):439-49.]。早在2003年美国FDA通过对服用奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的人群可能发生的药物相互作用做了一项大型回顾性研究,表明,华法林与三者相互作用最频繁,但发生数量非常低,可能只有在较少的易感人群中两者的相互作用影响较为显著[Labenz J,Petersen KU,Rosch W,et al.A summary of Food and Drug Administration reported adverse events and drag interactions occurring during therapy with omeprazole,lansoprazole and pantoprazole[J].Aliment Pharmacol Ther,2003,17(8):1015-9.]。

  临床使用时,确实存在两者合用的情况,质子泵抑制剂本身可预防和治疗消化道溃疡和出血,但又能竞争性抑制华法林的作用靶点,增强华法林的抗凝作用,从而增加潜在的出血可能,但尚无更多临床研究明确使用质子泵抑制剂可否减少使用华法林造成的消化道出血可能,本研究暂不能分析合用质子泵抑制剂受否对实验结果有何影响。

  4.5房颤血栓危险度评分(CHA2DS2-VASc评分)和口服抗凝出血风险评估(HAS-BLED评分)

  2014年,美国心脏学会AHA、美国心脏病学会ACC、美国心律学会HRS和美国胸外科学会STS联合发布了《2014AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南》,指南中提出房颤患者的卒中风险评分表——CHA2DS2-VASc评分,来评估非瓣膜性房颤患者的卒中风险。

  CHA2DS2-VASc评分

  危险因素评分

  充血性心衰/左室功能不全(C)

  (congestive heart failure)1

  高血压(hypertension)1

  年龄(age)>75岁2

  糖尿病(diabetes mellitus)1

  既往卒中(prior stroke)或TIA、血栓栓塞2

  血管疾病(V)1

  年龄65-74岁(A)1

  性别(女性)(Sc)1

  总分9

  备注:血管疾病包括心梗、复杂主动脉斑块及外周动脉疾病。

  积分≥2分需要抗凝药物治疗;1分推荐抗凝,可阿司匹林或者抗凝治疗;0分不需抗凝治疗。

  早于2010年欧洲心脏病学会ECS即提出了房颤患者的出血风险评估HAS-BLED评分表,用来指导临床医生评估房颤患者的出血风险。

  HAS-BLED评分

  字母代号临床疾病评分

  H(Hypertension)高血压,收缩压>160mmHg 1

  A(Abnormal renal and liver Function)肝、肾功能不全(各1分)1或2

  S(Stroke)卒中史1

  B(Bleeding)出血史1

  L(Labile INRs)异常INR值(INR值波动)1

  E(Elderly)年龄>65岁1

  D(Drugs or alcohol)药物(抗血小板药物联用或非甾体抗炎药)或嗜酒(各1分)

  各1分

  总分9

  备注:高血压指收缩压>160mmHg,肝功能不全指慢性肝病(如肝硬化)或显著肝紊乱的生化证据(如胆红素高于正常上限的2倍,谷草转氨酶或谷丙转氨酶或碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等),肾功能不全指存在长期透析或肾移植或血清肌酐≥200umol/L,出血史指既往出血史和(或)出血易感性,如出血体质、贫血等。

  积分≥3分时提示出血“高危”,出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗,均应谨慎,并在开始抗栓治疗之后,加强复查。

  1、性别因素

  在CHA2DS2-VASc评分中,我们可看到女性为独立的一个风险因素,占1分,说明性别也是房颤患者的栓塞风险独立因素,即相应限制条件下,女性患者发生栓塞事件的风险要高于男性患者。本研究在研究时,分别记录了实验组的性别数据,并保证了女性在实验组中的一定百分比,在328例实验组中,女性167例(总占比50.915%),并分别就性别不同,分组讨论利伐沙班组、低强度华法林组、标准强度华法林组的有效性及安全性。

  2、肿瘤因素

  台湾的一项队列研究表明,2.4%的患者在确诊恶性肿瘤时已经合并房颤,且1.8%的患者在随访期间出现新发房颤[Hu YF,Liu CJ,Chang MH,et al.Incident thromboembolism and heart failure associated with new-onset atrial fibril ation in cancer patients[J].International Journal of Cardiology,2013,165(2):355-357.]。肿瘤患者本身的肿瘤细胞或诱导正常细胞分泌组织因子样的促凝物和癌性抗凝物[Young A,Chapman O,Connor C,et al.Thrombosis and cancer[J].Nature Reviews Clinical Oncology,2012,9(8):437-449.],导致肿瘤患者本身血液即处于高凝状态,随时可能引发血栓形成。那房颤合并肿瘤的患者血栓栓塞风险高于无肿瘤的房颤患者,并不难理解。但肿瘤并不在CHA2DS2-VASc评分中。故本研究暂未纳入合并肿瘤的房颤患者。

  3、吸烟因素

  众所周知,吸烟可通过使动脉壁产生结果损伤而使人类血管老化过程提前10年,并通过产生栓塞、冠脉病变而发生心脑血管疾病,但在CHA2DS2-VASc评分中,吸烟并不作为风险因素。2018年国内有一项针对吸烟对房颤的影响研究发现,吸烟组患者平均年龄明显小于不吸烟组,男性比例、合并心肌病比例、体质量指数、血肌酐、室间隔厚度、左房内径均高于不吸烟组,且根据吸烟指数发现,吸烟指数越高,其阵发性房颤的占比越高[包针,木胡牙提,杨玉春,et al.Analysis of the clinical characteristics of smoking patients with non-valvular atrial fibrillation%吸烟的非瓣膜性房颤患者的临床特性分析[J].国际心血管病杂志,2018,045(003):171-175.]。但本研究组,其阵发性房颤占比较低(9.451%),以永久性房颤为主(87.195%),吸烟的干扰作用较小。

  4.6高出血风险非瓣膜性房颤患者中的治疗矛盾

  以上两个评分系统中,可发现他们存在共同的风险因素,比如高血压、年龄、卒中史,尤其是高龄(≥75岁)患者抗凝出血并发症较年轻者增加1倍,因此需要充分权衡获益/风险比。老年患者同时合并高血压、卒中史的几率较大,本研究组中,HAS-BLED评分≥3分的患者,合并高血压的有94.512%,合并卒中或TIA史的有71.037%.患者出血高危人群往往也是栓塞高危人群,CHA2DS2-VASc评分高的患者,其HAS-BLED评分也高,二者互相制衡,治疗产生矛盾。对于栓塞风险高的患者,其栓塞事件的风险,主要是指缺血性脑卒中的预防,其对患者的危害最大,可造成患者致残性损伤,严重时甚至影响患者生命。而且随着年龄的增长,其CHA2DS2-VASc评分可增加,这提醒我们,对于高卒中风险的患者,尤其是高龄的高风险患者,其应用抗凝治疗很有必要。

  但高龄的高卒中风险的患者,其相应的出血风险也很高,使用抗凝剂可能造成的出血并发症,尤其是颅内出血等重要脏器出血的风险,也可造成对患者致残性、致命性事件,故我们对于高出血风险的非瓣膜性房颤患者,使用抗凝治疗时更需谨慎,要不要抗凝?什么时候开始启动抗凝治疗?选用什么抗凝剂?用多少剂量?抗凝多长时间?如何监测抗凝效果……都是值得注意的事情。

  但也不能因为担心出血并发症,而对所有高出血风险的非瓣膜性房颤患者都不使用抗凝治疗,多方研究均指出,出血高危人群往往也是栓塞高危人群,抗凝治疗对多数患者仍增加净获益。

  4.7新型口服抗凝剂的临床应用成为治疗指南

  与传统华法林相比,新型口服抗凝剂,服用方法更简单,药效更稳定,药物相互作用更少,无需监测凝血功能,且作用于单靶点,存在明显的优势。2018年欧洲心律协会年会和2019年版的美国房颤治疗指南,均提出治疗房颤首选新型口服抗凝剂。在欧洲心律协会(EHRA)2018年会上,EHRA公布了最新版非维生素K拮抗剂(即新型口服抗凝药,NOAC)用于房颤患者的实用指导,并同步发表在《欧洲心脏杂志》(EHJ)。新指导文件推荐,房颤患者预防卒中首选NOAC,而不是维生素K拮抗剂(VKA)。2019年1月28日,AHA/ACC/HRS对2014年发布的房颤管理指南进行了重点更新。更新指南增加了新的批准的Xa因子抑制剂依多沙班(edoxaban),与直接凝血酶抑制剂达比加群,Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班统称为非维生素K口服抗凝药NOAC。提出除了中度至重度二尖瓣狭窄或植入心脏机械瓣的患者,相比于华法林,本版新指南更推荐新NOAC(I,A)。

  新型口服抗凝剂分为Xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂两类,Xa抑制剂以利伐沙班为代表,直接凝血酶抑制剂以达比加群为代表。已有研究显示,对于利伐沙班和达比加群,两组有效率无明显差别。本研究组仅探讨利伐沙班与华法林的对于高出血风险非瓣膜性房颤患者抗凝有效率及安全率的差别。

  利伐沙班是具有生物利用度的Xa因子抑制剂,其高选择性的阻断Xa因子的活性位点,不需要辅因子,通过内源性和外源性途径活化X因子为Xa因子,抑制凝血酶的产生和血栓形成,发挥抗凝作用。利伐沙班不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ),对于血小板也无证据表明影响。所以在临床使用利伐沙班时,不需要监测凝血参数。利伐沙班与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)的结合率较高,在人体中约为92%~95%。约有2/3通过代谢降解,一半通过肾脏排出,另外一半通过粪便途径排出。其余1/3以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄。利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80%-100%)。利伐沙班吸收迅速,服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班的生物利用度无明显影响,故其不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性,直至达到约每日一次15mg剂量。更高剂量时,利伐沙班显示出溶出限制性吸收,生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制,平均消除半衰期为7~11小时。且在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中,未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间差异。但其在老年患者的血药浓度比年轻患者高,其平均生物利用度约为年轻患者的1.5倍,但目前指南对于高出血风险的非瓣膜性房颤患者,是否需要调整剂量,各国并无统一标准。本研究根据2013年的利伐沙班临床应用中国专家建议:对于HAS-BLED评分≥3的患者,建议剂量为15mg,1次/d,对利伐沙班实验组,采用15mg/d的剂量。

  4.9栓塞后的抗凝管理

  由房颤导致的急性缺血性脑卒中,即心源性脑卒中的后果通常更为严重,梗塞面积更大,对患者生命的危害也更大,短暂性脑缺血发作的发作时间也更长。及时的再灌注和抗血栓治疗,可改善患者的远期预后,长期的抗凝治疗则可预防患者的二次卒中。对于此类患者,何时开始启动抗凝治疗,2016年欧洲心脏病学会、欧洲卒中学会、欧洲心律失常协会一起发了个房颤的指南,重点讨论了这个问题。指南提出,心源性卒中后7-14天抗凝,明显增加症状性出血转化的风险,有减少缺血性卒中复发的趋势(OR=0.68,95%CI 0.44-1.06)。并提出了1-3-6-12原则,即:TIA后,当天就可以抗凝;轻卒中(NIHSS<8分),3天后抗凝;中等卒中(NIHSS 8-15分),约6天左右后抗凝;严重卒中(NIHSS≥16分),12天以后抗凝。

  4.10出血后的抗凝管理

  华法林为维生素K拮抗剂,在使用过程中容易发生超过控制标准,但对于华法林过量我们有相应的处理方法:

  (1)、当仅轻度过量时,PT-INR>3.0,但≤4.5时,且无出血并发症,可适当降低华法林剂(5~20%)或停服1次。1~2日后复测PT-INR。当PT-INR回复到目标值以内后调整华法林剂量并重新开始治疗;

  (2)、当PT-INR>4.5,但<10.0,且无出血并发症时,停用华法林,肌注维生素K1(0.1~2.5mg),6~12h后复测PT-INR。PT-INR<3后,重新以小剂量华法林开始治疗;

  (3)、当PT-INR≥10,且无出血并发症时,停用华法林,肌注5mg维生素K1,6~12h后复查PT-INR,当PT-INR<3后,重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素,可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或冲虚凝血因子Viia;

  (4)、当出现严重出血时,无论PT-INR水平如何,立即停用华法林,肌注5mg维生素K1,输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Viia,随时检测PT-INR。而且当患者病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性[中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志,2013,052(001):76-82.]。

  而目前尚无针对利伐沙班的特异性的解毒剂。根据利伐沙班的说明书指示,如果发生利伐沙班用药过量,可以考虑使用活性炭来减少吸收。如果发生出血,对出血的处理采取以下步骤:(1)推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为7~11小时。(2)适当的对症治疗,例如:机械性地压迫、外科手术、补液以及血液动力学的支持、应当考虑输注血制品或成分输血。2、如果采用上述措施无法控制危及生命的出血,可以考虑给予重组因子Ⅶa。但是,目前尚无将重组因子Ⅶa用于服用利伐沙班的患者的经验。上述建议是基于有限的非临床数据。应考虑重组因子Ⅶa重复给药,并根据出血改善情况进行滴定。3、硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂的获益或经验缺乏科学依据,(如:去氨加压素、抑肽酶、氨甲环酸、氨基己酸)。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高,因此利伐沙班是不可透析的。

  4.12关于新型口服抗凝剂的展望

  目前大家对于新型口服抗凝剂最大的担忧,即口服新型口服抗凝剂时的大出血了怎么办?

  2019年美国房颤指南中提出了,已开始有针对新型口服抗凝剂的拮抗剂的研究,指南提出在发生危及生命的出血或需进行紧急手术时,推荐使用Idarucizumab(依达赛珠单抗)逆转达比加群的抗凝作用(I,B-NR),以及Andexanet alfa可用于逆转利伐沙班和阿哌沙班的抗凝作用(IIa,B-NR)[Craig T.January,L.Samuel Wann,Hugh Calkins,et al.2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society.Circulation.Originally published 28 Jan 2019.

  英文缩写词表

  缩写英文全称中文

  综述

  【前言】心房颤动(房颤)是最常见的心律失常之一。根据ATRIA研究提示,2000年美国有230万例房颤患者,预计到2050年将达560万例,2060年欧洲55岁以上的房颤患者数量将达到1790万。2004年我国流行病学调查发现:我国自然人群中30~85岁人群中房颤总患病率为0.77%,标准化后的患病率为0.61%,男性患病率约为0.9%,女性为0.7%,其中非瓣膜病房颤(根据2019年美国最新房颤指南,其定义为在无中度至重度二尖瓣狭窄或机械性心脏瓣膜情况下发生的房颤,如二尖瓣反流、三尖瓣反流,主动脉瓣狭窄或反流等)的比例为65.2%。我国房颤患者人数众多,但患者的抗凝状况并不乐观,既往研究显示我国抗凝率仅为2%左右。北京协和医院王佳丽2016年的非瓣膜性房颤患者抗凝质量研究中指出,华法林组随访期间仅有66.3%患者坚持服用华法林,其中坚持1年者占81.3%,三年占67.0%,患者平均TTR(time in therapeutic range)为55.5±19.3%(0%~99.0%)。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因,而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中,缺血性卒中的每年发生率(约5%)是非房颤患者的2~7倍。预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。越来越多的研究证实,对于发生卒中风险增高的患者,合理应用抗凝药物有助于显著降低缺血性卒中的发生率。

  【正文】

  《2012年心房颤动抗凝治疗中国专家共识》提出:目前口服抗凝药物主要有:华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。若无禁忌证,所有房颤血栓风险度CHADS 2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险,临床上普遍应用HAS-BLED评分来作为房颤出血评分系统。评分为0~2分者属于出血低风险患者,评分≥3分时提示患者出血风险增高。但出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高,这些患者接受抗凝治疗净获益可能更大。因此,只要患者具备抗凝治疗适应证(CHADS2评分≥2分)仍应进行抗凝药物治疗。华法林作为传统的口服抗凝剂,在治疗过程中,应定期监测INR,并据此调整华法林剂量,将INR控制在2.0~3.0之间。

  这个标准是国际通用版本,是基于欧美国家的多个大型临床实验结果制定的。AFASAK,SPAF,BAATAF,SPINAF,CAFA,EAFT显示,使用标准强度的华法林抗凝治疗可使房颤患者缺血性脑卒中的发生率降低约64%,并且在房颤的一级及二级预防中均有良好的疗效,且出血并发症无明显增加。荟萃分析结果显示,非瓣膜性房颤患者进行华法林抗凝治疗后,44%的出血性事件在INR>3.0时发生,同时48%的栓塞性事件在INR为1.8~2.0时发生。欧洲及美国房颤指南中均推荐使用华法林治疗的非瓣膜性房颤患者INR目标为2.0~3.0,而对有高栓塞、高出血风险的老年患者,控制华法林的标准并没有变化。

  在遗传因素中,亚洲人群的肝脏维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1基因(VKORCI)即华法林作用的靶基因中的单体型A、单体型B与欧美人群间存在较大差异,亚洲人单体型预测低华法林剂量的频率显著高于欧美人。而且亚洲人群INR范围在1.5~2.0时,显著抑制D-二聚体,而西方国家在2.0~3.0才开始明显抑制。当INR范围欧美标准2.0~3.0时,亚洲人群颅内出血风险是白种人的4.06倍。基于此,可以认为亚种人种在使用华法林治疗非瓣膜性房颤抗凝时,抗凝强度可适当降低。但具体亚洲人种需要控制抗凝强度在什么范围,存在争议。

  早先日本Yamaguchi等学者曾研究发现,在115例年龄(66.7±6.5)岁既往有心源性栓塞或短暂性脑缺血发作病史的非瓣膜性房颤患者中,低强度抗凝组(PT-INR在1.5~2.1)严重出血并发症较传统抗凝组(PT-INR在2.2~3.5)显著减少,而脑卒中发生率的差异无统计学意义。因此日本房颤指南中推荐>70岁老年非瓣膜性房颤患者的INR强度可为1.6~2.6。韩国一项对1014例非瓣膜性房颤患者进行的观察结果也显示,PT-INR范围在1.7~2.2时栓塞率和出血率都最低。因此,韩国非瓣膜性房颤治疗指南中提到亚洲人群使用华法林抗凝治疗时脑出血或大出血等并发症的发生率大于同等抗凝强度下的非亚裔人群,故对于>70岁的亚洲老年患者来说,推荐PT-INR的最佳范围为1.6~2.6。

  目前我国各大指南也并没有明确统一意见,《房颤:目前的认识和治疗建议——2015》和《中国房颤患者卒中预防规范》均推荐老年患者应与一般成年人采取相同的标准强度华法林抗凝治疗,即INR在2.0~3.0。但我国老年非瓣膜性房颤诊治专家建议(2016)指出,根据老年患者血栓及出血风险特征,建议非高龄老年患者(<75岁)INR值为2.0~3.0,高龄或出血高危患者INR值为1.6~2.5。

  综上,非瓣膜性房颤患者使用华法林抗凝治疗能获益,减少栓塞事件发生率,但需要定期检测PT-INR在标准强度内(国际通用版本标准强度2.0~3.0)。但对于高出血风险,即HAS-BLED评分≥3的非瓣膜性房颤患者来说,抗凝强度有争议,增加了高出血风险非瓣膜性房颤患者的华法林过量风险,增加此类患者的出血事件发生率,虽然我们有相应的华法林过量处理方法。但我国部分患者依从性差,如不能按时监测PT-INR,就不能保证按照达标随访百分比(Percent of Visits in Range)计算的TTR治疗范围内的时间(time in therapeutic range)达60%以上。此时,不依赖监测PT-INR来调整抗凝强度的新型口服抗凝剂NOVC应运而生,已逐渐成为治疗非瓣膜性房颤的首选。

  2018年欧洲心律协会年会和2019年版的美国房颤治疗指南,均提出治疗房颤首选新型口服抗凝剂,而不是传统的以华法林为代表的传统维生素K拮抗剂。在欧洲心律协会(EHRA)2018年会上,EHRA公布了最新版非维生素K拮抗剂(即新型口服抗凝药,NOAC)用于房颤患者的实用指导,新指导文件推荐,房颤患者预防卒中首选NOAC,而不是维生素K拮抗剂(VKA)。2019年1月28日,AHA/ACC/HRS对2014年发布的房颤管理指南进行了重点更新。提出除了中度至重度二尖瓣狭窄或植入心脏机械瓣的患者,相比于华法林,本版新指南更推荐新NOAC(I,A)。NOAC房颤试验表明预防卒中或血栓栓塞NOAC是非劣效或优于华法林,NOAC与华法林相比可减少颅内出血。

  但因其专利限制,利伐沙班目前国内价格比较昂贵,部分患者承受不起。近几年利伐沙班和达比加群经过两次大型降价治疗,各地医保政策也陆续将此类药物纳入参保范围,越来越多的房颤患者开始选择新型口服抗凝剂治疗。新型口服抗凝剂,无需检测凝血功能,价格也有所降低,但因为其缺乏特效的检测方法及阻断剂,也存在是否增加了出血风险概率及一旦出血事件治疗难度增加的质疑,尤其是对于高出血风险的房颤患者。一旦口服新型抗凝剂的患者出现出血事件或者需要溶栓、急诊手术等突发状况时,将对治疗造成很大干扰。

  传统抗凝剂华法林,需要定期检测凝血功能,且国内外指南均提示控制PT-INR在2.0~3.0之间,但部分研究表明,临床上,对于HAS-BLED≥3分的高出血风险患者,为降低出血风险,部分医生会选择控制将此类患者的PT-INR在一个低强度范围,最常见的即1.6~2.0之间;

  但因为口服华法林需要定期来院验血“比较麻烦”,部分依从性差的患者不能做到;现场即时检测(point-of-care test,POCT)INR技术在国内又尚未普及,且POCT检测数据结果与中心实验室检测结果存在误差,为方便服药,部分患者选择口服新型口服抗凝剂治疗,国内以利伐沙班、达比加群常见。而且国外有对住院治疗的非瓣膜性房颤患者研究发现,使用利伐沙班的非瓣膜性房颤患者平均住院时间短于应用华法林的患者。

  根据目前情况,我国目前对于高出血风险的房颤患者治疗中,临床上存在口服低强度华法林、标准强度华法林、利伐沙班为代表的新型口服抗凝剂的不同类型。若国内以指南更新为首推新型口服抗凝剂抗凝治疗,但国内的治疗指南目前仍首推华法林抗凝治疗,且国内尚无针对高出血风险的非瓣膜性房颤患者进行研究。本研究旨在,探讨在高出血风险的房颤患者中,使用以利伐沙班为代表的新型口服抗凝剂与传统的华法林相比,对治疗房颤患者预防卒中事件中的有效性及安全性的优势。

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  在攻读硕士学位期间公开发表的论文与参加的项目

  A:在国内刊物上发表的论文

  B:在国际学术会议上发表的论文

  C:所参加的项目

  致谢

  衷心感谢导师陆齐教授对本人的精心指导。他们的言传身教将使我终生受益。

  在我国南通大学医学院进行1年的合作研究期间,承蒙陆齐教授热心指导和帮助,不胜感激。

  感谢医学院老师和同窗们的关心和支持!感谢所有帮助过我的人们!]。虽然国内尚未有研究,但随着以利伐沙班、达比加群为代表的新型口服抗凝剂越来越平民化的价格,以及针对性拮抗剂的面世,口服新型口服抗凝剂将不怕出血了,对于高出血风险的房颤患者,有了更安心的选择。未来,我国将也会成为形成首选口服新型口服抗凝剂治疗房颤的局面。